Análise da atualização da RDC nº 430/2020

 

I..INTRODUÇÃO

A ANVISA estabeleceu, por meio da RDC nº 653/2022, importantes modificações nos artigos 64 e 89 da RDC nº 430/2020, que trata das Boas Práticas de Armazenagem, Distribuição e Transporte de Medicamentos.

 

As modificações introduzidas permitem, a partir de agora, justificar monitoramentos e controles de temperatura com base em uma avaliação de risco das rotas juntamente com dados científicos e técnicos. A obrigatoriedade de monitorar constantemente a carga e introduzir controles para limitar a temperatura, principalmente no transporte, possui uma abordagem mais técnica e científica, além do conhecimento do produto, atividade notoriamente pertencente à indústria farmacêutica.

 

Ela é quem vai direcionar informações e critérios necessários aos distribuidores e aos transportadores sobre a estratégia adequada para armazenar, distribuir e transportar seus produtos, observando os dados e informações de temperatura e umidade.

 

II..HISTÓRICO

A obrigatoriedade do monitoramento e controle de temperatura no armazenamento e transporte de medicamentos está disposta em algumas normas há vários anos, portanto, não há inovação regulatória. Cito os seguintes regulamentos: 

- Portaria nº 14 de 8/10/1981 – Roteiro Inspeção p/ Indústrias Farmacêuticas.

- MS/SNVS/DIMED. Manual BPF de Produtos Farmacêuticos, Brasília, 1982.

- Portaria SVS/MS nº 16, de 6 de março de 1995.
- Portaria nº 17, DE 3 DE MARÇO DE 1995 – PNIFF.

- Portaria nº 802, de 8 de outubro de 1998 - Institui as BPDPF.

- Resolução nº 329/MS/ANVS, 22/07/1999 - Roteiro de Inspeção para transportadoras de medicamentos e insumos farmacêuticos.

- MERCOSUL/GMC/RES. nº 49/02 - Regulamento Técnico Mercosul sobre Boas Práticas de Distribuição de Produtos Farmacêuticos.

- MERCOSUL/ XXIII SGT nº 11/ P. RES. Nº 09/04 - Regulamento Técnico Mercosul - BP de Transporte de Produtos Farmacêuticos e Farmoquímicos

 - RDC Nº 304, de 17 de setembro de 2019 – BPDAT de Medicamentos.

 - RDC Nº 430, de 8 de outubro de 2020 - BPDAT de Medicamentos.

 

III..ANÁLISE

Começaremos por avaliar o inciso V do Artigo 64 da RDC nº 430/2020, que antes dizia “prover acesso restrito aos medicamentos”. Agora, o texto modificado diz “prover acesso aos medicamentos restritamente a pessoal autorizado e treinado”.

Isso significa que os funcionários que manuseiam os produtos devem ser comprovadamente treinados e haver limitação de acesso aos medicamentos, sendo esta limitação restrita a pessoal autorizado.

Motivações: desvios, manuseio incorreto, operações fora dos procedimentos estabelecidos e possíveis danos físicos aos produtos.

 

O parágrafo primeiro apresenta uma das flexibilizações da norma:

§1º O controle previsto no inciso III pode ser eliminado quando utilizar-se de condições de transporte qualificadas para a rota ou condições justificadas tecnicamente pelo fabricante. 

O texto em vermelho complementou o parágrafo.

 

O que significa a frase “ou condições justificadas tecnicamente pelo fabricante”?
Entendo que a empresa deve usar as Informações Técnicas e Científicas disponíveis, ou seja, seu conhecimento sobre as características intrínsecas do produto, pois ela é quem estabelece as condições técnicas de seu produto baseadas no desenvolvimento e nas características físcio-químicas! Vamos a alguns exemplos, os quais eu proponho aqui.

Ø  Estudo de estabilidade de excursão. Serve como justificativa para eventuais excursões durante a armazenagem e transporte. Não serve para abrir mão do monitoramento e/ou controle, mas apenas justificar quando houver excursões.

 

Ø  Estudo do mapeamento de rotas prevendo a sazonalidade. Dados de mapeamento mostram que determinadas rotas, em certos períodos, não precisam de controle, talvez, nem de monitoramento.

Portanto, o mapeamento é crucial para entender o perfil de temperatura de cada uma das rotas.

 

Ø  Controle preciso e eficiente do transporte. Abertura de portas do veículo, longas paradas para carregar e descarregar o veículo, acidentes, quebra do veículo, bloqueio de rodovias, entre outros.
Muitas vezes a temperatura dentro do baú sobe por parada longa do veículo!

 

Ø  Dados da curva de Arrhenius. A equação de Arrhenius estabelece a energia de ativação das moléculas. Quanto mais alta a temperatura, mais energia disponível para as moléculas colidirem e maior será a velocidade das reações. Existem quatro fatores importantes que afetam as velocidades das reações:

– Estado físico dos reagentes;

– As concentrações dos reagentes;

– A temperatura na qual a reação ocorre e

– A presença de um catalisador (H²O, O², Metal, Temp, Luz). Nota: estes são os fatores que afetam a estabilidade dos medicamentos - são avaliados durante seus estudos de estabilidade.

 

Conforme a temperatura aumenta, aumenta a velocidade de reação e maior a possibilidade de degradação da molécula. A concentração de uma molécula varia em função do tempo.

Segundo Svante Arrhenius, as moléculas devem possuir uma quantidade mínima de energia para uma reação efetiva de modo a formar produtos. As ligações químicas devem ser quebradas nos reagentes e formadas nos produtos. A quebra de ligação requer energia. 

A energia de ativação (Ea) é a energia mínima necessária para proceder a reação química.

 Na equação temos que:

Esses cálculos podem ser colocados em um gráfico log e estimar o teor ou degradação ao longo de vários meses, até o ponto de decaimento da curva.

A curva da concentração x tempo, de Arrhenius, é um auxilio interessante para estimar a concentração do produto em relação ao tempo. Contudo, não pode ser utilizada isoladamente. É preciso analisá-la em conjunto com outras informações.

 Ø  MKT - Temperatura Cinética Média

O capítulo 1079 da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) inclui a MKT entre as ferramentas disponíveis para lidar com desvios de temperatura de curto prazo durante o transporte.

Definição: a temperatura cinética média é uma temperatura fixa calculada, que simula o efeito das variações de temperatura em um determinado período de tempo. A temperatura cinética média é maior do que a média aritmética das temperaturas e leva em consideração a equação de Arrhenius¹.

O uso de 52 semanas de dados no cálculo MKT não seriam um verdadeiro reflexo do tempo de armazenamento. Essa abordagem distorce os resultados e pode levar uma empresa a ignorar o impacto de uma excursão sobre o produto medicamentoso³.

 Para temperaturas de cadeia seca, é recomendado um período de 30 dias, ou o tempo médio que um produto está em posse do proprietário. Para Cadeia Fria, esse tempo cai para apenas 24 horas. Se a MKT for usada para avaliar as excursões de temperatura, deverá ser apenas para eventos isolados de curto prazo que não sejam recorrentes. Um sistema de armazenagem ou transporte, com excursões repetidas deve ser considerado fora de controle.

A MKT também não é ideal para armazenamento de longo prazo pelo motivo óbvio de que, em qualquer média ao longo do tempo, um aumento nos pontos de dados eliminará picos, como uma subida lenta de temperatura que pode indicar uma falha do equipamento².

Todas as variações devem ser avaliadas e investigadas, os dados precisam ser comparados com os dados de estabilidade para fazer uma disposição final do medicamento. Caso haja múltiplas variações durante o trânsito e armazenamento estas devem ser investigadas pelo fabricante e em tal situação o cálculo do MKT não pode ser usado, pois múltiplas variações indicam que o sistema está fora de controle e precisa de manutenção e retificação³.

A Temperatura Média Cinética (MKT) não se destina a fornecer justificativa para o controle de temperatura deficiente das instalações de armazenagem ou transporte e deve ser aplicada para justificar variações de curto prazo e onde os controles são adequados.

 Assim, alguns pontos devem ser observados:

1. A MKT não deve ser usada para compensação de excursões de temperatura.

2. A MKT não deve ser usada em áreas onde a temperatura não é bem controlada.

3. Independentemente da utilização de MKT ou não, todas as excursões de temperatura, bem como múltiplas variações, devem ser investigadas. Neste caso, o cálculo do MKT não pode ser usado, pois múltiplas variações indicam que o sistema não está sob controle.

Ø  Dados da estabilidade do medicamento (longa duração + acelerada) juntamente com os dados de estabilidade do IFA.

A maior parte dos fármacos são ésteres, portanto, mais sensíveis à temperatura, O², H²O e luz. São ligações relativamente fracas, mais propensas a se romperem sob ação destes agentes naturais. Entretanto, existem moléculas mais resistentes à temperatura, incluindo aí, os inorgânicos. Assim, faz sentido analisar a estabilidade do medicamento com a estabilidade do fármaco, conjuntamente.

Exemplos: Soluções Cloreto de Sódio. Glicose. Outros inorgânicos!

 

§ 2º A obrigatoriedade do monitoramento de temperatura e umidade prevista no inciso II pode ser isentada quando o tempo máximo de transporte for comprovado nos registros como inferior a 8 (oito) horas, este for realizado ao ponto final de dispensação do medicamento e forem utilizadas embalagens térmicas que disponham de qualificação condizente com o tempo e as condições do transporte.

Este parágrafo 2º foi excluido, eliminando a possibilidade de utilizar embalagens térmicas qualificadas em tempo inferior a 8 horas.

§3º Uma avaliação de risco deve ser realizada para se considerar o impacto das variáveis do processo de transporte que não sejam continuamente controladas ou monitoradas, bem como para o controle da qualidade dos produtos caso estes sejam transportados em condições diversas daquelas definidas nos registros.

Exemplos:
Existem casos onde o produto, obrigatoriamente, se encaixa em uma condição única do registro, mas o estudo de estabilidade mostra que a faixa de temperatura estável é maior.

 

§4º O monitoramento previsto no inciso II do caput deste artigo pode ocorrer de modo periódico em rotas definidas como piores casos após análise de risco que considere similaridades de rotas, dados climatológicos, tempo, distância, sazonalidade, modais de transporte, horários e outras variáveis críticas para o transporte.

Este artigo permite uma ampla flexibilidade para justificar o monitoramento periódico nas rotas. Mas para utilizar os benefícios deste artigo, a análise deve ser consistente, robusta e incluir o mapeamento de rotas baseado em protocolo adequado juntamente com a Gestão de Riscos associados a todos os dados levantados para direcionar as decisões. É necessário também considerar a atualização do Sistema de Gestão da Qualidade do transportador ou distribuidor ou armazenador.

§5º O controle de umidade previsto no inciso III do caput deste artigo pode ser eliminado após avaliação de risco ou quando forem apresentadas justificativas técnicas pelos fabricantes que deem suporte ao transporte em condições diversas daquelas definidas no registro."

O não controle da umidade pode ser justificado de várias maneiras e não apresenta dificuldades, pois os produtos líquidos, produtos não higroscópicos/não sensíveis à umidade, embalagens comprovadamente impermeáveis e dados do estudo de estabilidade do detentor do registro podem comprovar.

IV. COMENTÁRIOS FINAIS

Os novos parágrafos do artigo 64 flexibilizaram grandemente a norma, de tal modo que certas rotas irão precisar de controle e monitoramento, porém, determinadas rotas poderão ser monitoradas periodicamente. O Mapeamento é fundamental para se conhecer o perfil térmico da rota. Lembrando que falta menos de um ano para conclusão do mapeamento (Prazo: 16/03/2023 e mais um ano para implementar as soluções = prazo: 16/03/2024).

 Adicionalmente, a RDC nº 430/2020 permite, agora, utilizar decisões e justificativas tomadas com base científica e, assim, torna-se necessário elaborar argumentações  adequadas e consistentes, como a Temperatura Cinética Média – MKT, Curva de Arrhenius, Análise de Risco, Mapeamento Térmico, Estudo de Estabilidade Longa Duração, Estudo de Estabilidade Acelerada, Estudo de Estabilidade de Excursão, Estudo de Estabilidade de Uso, para isentar o controle e o monitoramento de determinadas rotas ou para permitir o monitoramento periódico ou para implementar controle e monitoramento.

Importante notar que, o uso isolado de uma ou outra justificativa (MKT ou Curva de Arrhenius ou Análise de Risco ou Estabilidade Acelerada, por exemplo) não permite uma análise adequada. É necessário o conjunto das informações para uma decisão correta, utilizando a maioria delas, se possível.
Finalizando, devemos usar adequadamente as ferramentas de Análise de Risco, de forma consistente e científica.

VI. REFERÊNCIAS

1-    Guia º 2 – ANVISA. Guia Para a Qualificação de Transporte dos Produtos Biológicos, out/2015.  

2-    2- The United States Pharmacopeia – USP 43. Rockville, MD. G. Chapter <1079> Risks and Mitigation Strategies for the Storage and Transportation of Finished Drug Products.

3-    3- The United States Pharmacopeia – USP. Rockville, MD. G. Chapter <1079-2> Mean Kinetic Temperature in the Evaluation of Temperature Excursions During Storage and Transportation of Drug Products.

 

 Jair Calixto

Pharmalliance Assessoria Ltda.                           23/05/2022