Pharmaceutical Update: Nanotecnologia: Benefícios e Desafios à inovação farmacêutica

Nanotecnologia: Benefícios e Desafios à inovação farmacêutica

por Jair Calixto*

1) Sumário

Introdução

Histórico

Definições/Conceitos

Nanotecnologia ciência

Aplicações

Fabricação de produtos nanotecnológicos

Riscos/Toxicologia

Nanotecnologia controlada

Nanotecnologia descontrolada

2) Introdução

A nanotecnologia é uma ciência que vem se desenvolvendo nas diferentes áreas do conhecimento humano. Na área da saúde, sua maior evolução vem ocorrendo na Cosmética, mas os avanços e os trabalhos demonstrados nas ciências farmacêuticas são notórios e as possibilidades de obtenção de produtos farmacêuticos nanotecnológicos são imensas e já há formas farmacêuticas baseadas em nanotecnologia.

Termos como nanomedicina e nanobiotecnologia já aparecem com freqüência no vocabulário científico.

3) Histórico

A nanotecnologia não é uma ciência recente, mas data de cerca de 200 anos. Desde o século 18 já se conhecem produtos com aplicação de tecnologia de nanopartículas.

Novo fenômeno que se processa em escala nanométrica.

É uma eficiente escala de fabricação:

– Menos espaço

– Menos energia

– Mais Rápida

Figura 1- escala da evolução da ciência, desde a revolução industrial.

A ciência e as aplicações da nanotecnologia estão se desenvolvendo a um passo muito rápido. Em 1990, aproximadamente 1.000 publicações científicas sobre nanotecnologia foram publicadas e aproximadamente 200 solicitações de patentes (no mundo) foram feitas. Em 2002, o número de publicações tinha alcançado mais de 22.000 com mais de 1.900 patentes. Este crescimento exponencial em publicações científicas e patentes é o resultado da aumentada descoberta e dos investimentos em nanotecnologia que, provavelmente resultará em substanciais e contínuas mudanças em produtos.

4) Definições/Conceitos

• Nanomedicina

“Nano” tem se tornado um clichê no mundo da descoberta de medicamentos.

– A disponibilidade de fármacos no local desejado dentro de um sistema fisiológico.

– Distribuição fisiológica seletiva e manutenção dos níveis terapêuticos.

– Desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do câncer.

Nanotecnologia é um campo multidisciplinar – física e química acopladas à biologia.

• Nano-encapsulação de fármacos pode resultar em à

– Aumento da Biodisponibilidade.

– Especificidade do alvo.

– Distribuição e manutenção seletiva fisiológica dos níveis terapêuticos em um sistema fisiológico por longos períodos de tempo.

Estes parâmetros são controlados através da variação no tamanho das nano-encapsulações.

Nanotecnologia é a criação de materiais utilizáveis e funcionais, aplicações e sistemas, através do controle da matéria no comprimento de escala nanômetro e exploração das propriedades físicas, químicas e biológicas naquele comprimento de escala. Envolve a criação e uso de materiais e dispositivos no nível das moléculas e átomos.

– Pesquisa em nanotecnologia começou com descobertas de novas propriedades físicas e químicas de diversos materiais metálicos ou baseados no Carbono que somente aparece em estruturas com dimensões nanométricas.

Já a Nanomedicina, refere-se a uma altamente específica intervenção médica em escala molecular para curar doenças ou reparar tecidos danificados, tais como, os ossos, músculos ou nervos.

Nanopartículas

Nano partículas: 1-300 nm (?) – Limite de tamanho para 100 nm?

Moléculas orgânicas, moléculas de fármacos, pequenos peptídeos possuem tamanho de 1-2 nm;

Proteínas estão entre 2-5 nm

Vírus estão entre 25-80 nm.

Preparações lipossomais são suspensões de partículas > que 150-200 nm.

Nano-contentores como lipossomas; nano-contentores encapsulando fármacos e nanocarreadores, têm se tornado a mais importante área da nanomedicina.

• Nanocarreadores farmacêuticos objetivo-alvo para terapia de câncer e imagem.

• Carreadores de fármacos usados para administração parenteral são biodegradáveis, tamanho de partículas pequeno, circulação prolongada, entrega com objetivo-alvo.

Quão pequeno é "nano"?
Tecnicamente, um nanômetro é 1 bilionésimo de um metro.

São dimensões entre aproximadamente 1 e 100 nanômetros, conhecidos como nanoescala. Propriedades físicas, químicas e biológicas, não usuais, podem emergir em materiais na nanoescala. Estas propriedades podem diferir de importantes maneiras das propriedades do granel do material e dos átomos ou moléculas.

Figura 2 – Escala nanométrica. Referência: Dr. Salomon Stavchansky

Figura 3 – Escala nanométrica. Referência: apresentação Dra. Nadia Bou Chacra.

Por que usar Nano?

size	number	Total Surface area
1 cm	1 cubo	6 cm²
1 mm	1000 cubos	60 cm²
1 µm	1 x 10¹² cubos	6.000cm²
1 nm	1 x 10²¹ cubos	60.000.000 cm² (600km²)

Tabela 1 – Escala de comparação nanométrica. Referência: Dra Nadia Bou Chacra

Resposta: porque aumenta a superfície de contato, pelo aumento da área.

Nanotecnologia ciência

A nanotecnologia é uma ciência multidisciplinar, que não existe isoladamente, mas acompanhada de outras ciências conhecidas e desenvolvidas pelo homem, como:

• Física

• Química

• Ciências dos Materiais

• Biologia

• Medicina

• Agricultura

• Ciências do meio ambiente

• Fabricação farmacêutica e Insumos Farmacêuticos Ativos

Assim, o desenvolvimento de qualquer produto requer a interdisciplinariedade das áreas envolvidas, cada uma com uma parcela importante de participação no processo.

5) Aplicações

As possibilidades de uso são as mais diversas e podemos encontrar produtos nanotecnológicos em várias áreas do conhecimento humano. São aplicações conhecidas atualmente:

Automóveis

Mecânica

Tintas especiais

Cosméticos

Lentes para óculos

Melhoria na transmissão de energia – supercondutores

Novas formas de computação

– Armazenagem de dados eletrônicos

Melhoria na qualidade dos alimentos.

Transportes

Indústria da Construção

Indústria Farmacêutica

Nanotubos de carbono

Eletrônica Molecular

Nanocircuitos Inorgânicos

Nanotubos de Proteínas

Genomica

Nanotecnologia Computacional

5.1) Produtos com aplicações na área da saúde

• Nanomedicamentos

Fármacos formulados como nanocarreadores.

Um novo método confiando na nanotecnologia para medir as metástases dos tumores pela detecção da quantidade circulante de células tumorais na corrente sanguínea.

Nanomedicina baseada em câncer targeting.

Nanomedicina

• Nanodiagnósticos

– Identificar doenças no nível molecular utilizando sondas inteligentes que detectam sinais patológicos no nível das células in vivo e/ou in vitro.

• Medicina Regenerativa

– Mecanismos integrados de reparação humana com nanoestruturas, para tratar doenças, tais como, COPD, cardiovasculares, alergias, osteoartrite, sistema nervoso central.

• Nanodisposição de fármacos – Alvo

– O objetivo é gerenciar ADME, PK-PD, imunogenicidade e sistemas de bio-reconhecimento.

• Formulação de medicamentos.

• Rotas de Administração.

Nanotecnologia em Sistemas Biológicos

• Sistemas de Nanodisponibilidade para otimizar de entrega de fármacos para órgãos-alvo.

– Gens e proteínas carreadoras

– Modificadores de superfície

• Biomarcadores

– Em diagnósticos.

– No monitoramento da progressão de doenças.

• Preservativos para melhorar estabilidade.

• Melhorar a Farmacocinética.

Aplicações Médicas

• Medicamentos revestidos (cobertos)

• Nanopartículas para tratamento da asma

• Nanosondas para monitorar plaquetas de gordura

• Nanofibras para tratamento de cárie dentária

• Nanoeletrodos para recuperar a função cerebral

• Nanopartículas para tratamento da rejeição ao transplante dos pulmões e coração.

• Nanopartículas no tratamento do câncer

– Modificação da superfície de lipossomas

Medicina e Saúde

• Eficiente e Rápido sequenciamento do Genoma

– Diagnóstico e Terapêutica

– Sistema de saúde efetivo, barato, usando dispositivos remotos e in vivo.

• Novas formulações e rotas para a entrega de fármacos.

• Tecidos e órgãos artificiais mais duráveis e resistentes à rejeição.

• Sistemas Sensores que detectam o aparecimento e a progressão de doenças

• Reversão e prevenção da cegueira através do cordão espinal e regeneração da retina.

• Regeneração do coração após infarto.

• Cura da doença de Parkinson

• Cura da doença de Alzheimer

• Acesso a novas cartilagens

• Reparação de ossos

• Novos dentes

5.2) Produtos com aplicações na área da saúde

Nanoemulsões

Nanoemulsões para aplicações intravenosas

• nutrição parenteral

• nanoemulsões como sistemas de liberação de fármacos

Nanoemulsões para administração oral

Nanoemulsões para aplicações dermatológicas

Circundado por água

Nanocristais

Produtos farmacêuticos orais

Produtos farmacêuticos tópicos

Cosméticos

Suplementos nutricionais

Agroquímicos

Exemplos de nanocristais, comparando-os com macrocristais

Nanoparticulas lipídicas

• Nanoparticulas lipídicas no estado sólido:

Derivadas de emulsões O/A, simplesmente substituindo o líquido lipídico (= óleo) por um um sólido lipídico (i.e. sólido à temperatura corporal)

• SLN – Nanopartículas Lípicas Sólidas

Produzidas de sólidos lipídicos apenas

• NLC – Carreadores Lipídicos Nanoestruturados:

Produzidos de misturas de lipídeos sólidos e líquidos, mas as partículas estão no estado sólido à temperatura corporal.

Produtos comerciais:

- aplicação dermatológica

- administração oral (fármacos pobremente solúveis)

Figura 4 - mecanismo de liberação de fármacos usando NLC

Lipossomas

Os lipossomas são partículas (pequenas esferas) microscópicas de lipídeos (gorduras) que, graças à porção hidrofílica dos seus constituintes, retêm água na sua estrutura podendo encapsular substâncias de naturezas diversas (Figura 2). Estas partículas esféricas de lipídeos possuem tamanhos que variam de algumas dezenas de nanômetros (1 milhão de vezes menor que 1 milímetro) a alguns micrômetros (1000 menor que 1 milímetro), apenas visíveis em microscópios de alta resolução.

Na área da cosmética, os lipossomas são utilizados, tanto para aumentar a incorporação de substâncias ativas nas células, como veículos de libertação controlada de princípios ativos. Têm sido empregados na prevenção da queda de cabelos, promoção do crescimento capilar, desaceleração do processo de envelhecimento da pele, clareamento da pigmentação cutânea e prevenção e tratamento da lipodistrofia ginóide (vulgarmente conhecida por celulite).

Possuem capacidades de hidratação e de nutrição da pele, além de poderem servir de veículos a outras substâncias, nomeadamente, vitaminas e fármacos de ação tópica como anti-inflamatórios e antifúngicos.

Além da sua aplicação mais generalizada em produtos cosméticos, recentemente tem sido investigada a possibilidade de utilizar os lipossomas para fármacos como aqueles utilizados em oncologia e de alguns antibióticos. Neste caso, os lipossomas apresentam a grande vantagem de permitirem veicular o princípio ativo no local a ser tratado e promover a liberação controlada e localizada do fármaco.

Figura 5 - (A): Lipossoma unilamelar contendo substâncias ativas solubilizadas na fase aquosa e na bicamada lipídica; (B) Corte transversal de lipossoma unilamelar. (Figuras obtidas de Chorilli et al., 2004, Infarma 16 (7-8): 75), do trabalho Lipossomas e as suas aplicações na actualidade - Célia Antunes - Universidade de Évora – Departamento de Química

Microemulsões

Não é uma emulsão real.

Ø Não é uma emulsão em tamanho micro!

Ø Nome foi criado antes do nome „nanoemulsões“

Ø Nome significa menor que macroemulsões

Composição das microemulsões

Ø Fase água

Ø Fase óleo

Surfactante e co-surfactante

Propriedades:

Ø Termodinamicamente estável

Ø Auto formadora

Ø Tensão interfacial de 0!

Ø Solução crítica

Ø Aparência clara

Ø Normalmente baixa viscosidade. Produtos:

Ø Capsoft (dermal)

Ø Voltaren Emugel (dermal)

Ø Sandimmun Optoral (oral)

Produtos farmacêuticos,

contendo nanopartículas, já foram liberados e aprovados para comercialização:

− Lipossomas (i.e. Caelyx, Myocet);

− Substâncias Poliméricas (i.e. Copaxone);

– Produtos usando tecnologia NanoCrystal (Rapamune, Elan Drug Technologies);

– Nanopartículas de Albumina (Abraxane).

6) Fabricação de produtos nanotecnológicos na área farmacêutica

Produtos nanotecnológicos na forma de pós ou comprimidos, que poderiam possuir a capacidade de liberar partículas ao meio ambiente, deverão ser manipulados e fabricados em áreas segregadas, com eficiente sistema de exaustão de pós e filtros adequados. Hoje produtos como hormônios, citostáticos, antibióticos, entre outros já têm a obrigatoriedade de serem fabricados em áreas segregadas, com fluxo exclusivo e sistema de ar independente, de modo a evitar a contaminação de pessoas e produtos.

Produtos líquidos e suspensões não correm estes riscos, pois a sua forma evita a contaminação do ambiente.

7) Riscos/Toxicologia

Podemos dividir em Nanotecnologia controlada e Nanotecnologia não controlada. A nanotecnologia controlada possui controle adequado, provoca benefícios aos pacientes, tem um balanço e equilíbrio entre resultados e efeitos adversos.

Nanopartículas menores, da ordem de 1 – 20nm, possuem longo tempo de residência na corrente sanguínea e baixa do sistema vascular para os espaços intersticiais

Nanopartículas de 30 – 100 nm são suficientes para evitar vazamentos para dentro dos capilares e evitar o sistema reticuloendotelial

Nanopartículas maiores que >100 nm parecem ser filtradas mais facilmente no organismo.

7.1) Nanotecnologia controlada

Instalações, EPI, EPC

Para produtos que possam ser extravasados para o ambiente e provocar algum

risco para os profissionais que manipulam o produto é necessário o uso de máscaras, luvas, roupas especiais, salas especiais com pressão positiva. Este procedimento é comum atualmente para os produtos hormonais, citostáticos e antibióticos. Atualmente a produção de certos medicamentos é realizada por meio de áreas segregadas (certos antibióticos, hormônios, citostáticos). A RDC nº 17/2010 contém requisitos, em seu artigo 125, que limitam a fabricação destes produtos, de modo que eles sejam fabricados em áreas únicas, sem misturas com outros produtos.

Liberação e aprovação por órgão regulador, baseada em testes clínicos.

Avaliação de efeitos colaterais e secundários, indesejados, como outro fármaco qualquer, antes de ser introduzido na terapia.

Os efeitos adversos têm relação com farmacovigilância, devidamente regulados e controlados pela ANVISA. Todo e qualquer medicamento deve conter relato de efeitos colaterais e efeitos adversos constantes do dossiê de registro de um medicamento. A aprovação da ANVISA certifica que a indústria pode comercializar o medicamento. Estes são os riscos maiores dos produtos nanotecnológicos e caberá à indústria provar a segurança dos medicamentos para ter seu produto aprovado.

Todos os estudos encontrados até agora dizem respeito à pesquisa de efeitos adversos dos produtos quando ingeridos ou aplicados por meio de suas diversas formas farmacêuticas, como em qualquer pesquisa farmacêutica. A diferença é que estamos conhecendo agora os nanoprodutos e assim, no futuro breve teremos mais informações e formas de controlar estes efeitos. Como toda ciência e todo desenvolvimento.

Alguns estudos de inalação de partículas nanométricas referem-se a produtos da indústria mecânica, tintas, de materiais, poluição, etc. Não há relação destes com a indústria farmacêutica.

7.2) Nanotecnologia descontrolada

É aquela derivada de partículas oriundas da poluição ambiental, dos automóveis, dos fumos produzidos pelas indústrias de diferentes setores.

8) Conclusões

ü Nanomedicamentos são uma importante tecnologia para novos medicamentos e novas formas de administração, com atuação direta nos sítios de ação. Esta nova forma de disponibilização do fármaco reduzirá efeitos colaterais e indesejáveis, pela diminuição dos fármacos no sistema circulatório, alocando-o diretamente no alvo=sítio de ação (célula, órgão, molécula).

ü Nanomedicamentos não serão produtos farmacêuticos bem-sucedidos até que tenham sido investigados e estudados os vários aspectos de Qualidade, como a estabilidade.

ü É preciso esforços do Brasil para acompanhar o desenvolvimento desta ciência, com a implantação de centros, desenvolvimento de estratégias, implemantação de estruturas e aplicação de recursos. O MDIC já começa a atuar em alguns campos da Nanotecnologia.

ü Para os nanomedicamentos emergentes serem bem sucedidos, juntamente com sua Eficácia e Segurança, os aspectos de Qualidade incluindo estabilidade farmacêutica, devem ser investigados.

ü Produtos como nanoemulsões, lipossomas, microemulsões, já estão no mercado há muito tempo e não se tem notícia de problemas de toxicidade. Os cosméticos foram pioneiros neste campo.

REFERÊNCIAS

Salomon Stavchansky, Ph.D.- Alcon Centennial Professor of Pharmaceutics The University of Texas at Austin College of Pharmacy Austin, Texas 78731

Vinod P. Shah, Ph. D. - Pharmaceutical Consultant – FIP

Nadia Bou Chacra, Prof. Dra. – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP.

Profa. Dra. Maria Helena Andrade Santana – Faculdade de Engenharia Química da UNICAMP.

Prof. Rainer Miller – Universidade de Berlim - Alemanha

Profa. Cornelia M. Keck – Universidade de Berlim - Alemanha

24 Agosto, 2011

**Jair Calixto é farmacêutico e consultor, tendo vivência de 50 anos na área farmacêutica

e-mail: jaircalixto@uol.com.br