Análise da atualização da RDC nº 430/2020
I..INTRODUÇÃO
A ANVISA estabeleceu, por meio da RDC nº 653/2022, importantes
modificações nos artigos 64 e 89 da RDC nº 430/2020, que trata das Boas
Práticas de Armazenagem, Distribuição e Transporte de Medicamentos.
As modificações introduzidas permitem, a partir de agora,
justificar monitoramentos e controles de temperatura com base em uma avaliação
de risco das rotas juntamente com dados científicos e técnicos. A
obrigatoriedade de monitorar constantemente a carga e introduzir controles para
limitar a temperatura, principalmente no transporte, possui uma abordagem mais
técnica e científica, além do conhecimento do produto, atividade notoriamente
pertencente à indústria farmacêutica.
Ela é quem vai direcionar informações e critérios necessários aos
distribuidores e aos transportadores sobre a estratégia adequada para
armazenar, distribuir e transportar seus produtos, observando os dados e
informações de temperatura e umidade.
II..HISTÓRICO
A obrigatoriedade do monitoramento e controle de temperatura no
armazenamento e transporte de medicamentos está disposta em algumas normas há
vários anos, portanto, não há inovação regulatória. Cito os seguintes regulamentos:
- Portaria nº 14 de 8/10/1981 – Roteiro
Inspeção p/ Indústrias Farmacêuticas.
- MS/SNVS/DIMED. Manual BPF de Produtos
Farmacêuticos, Brasília, 1982.
- Portaria SVS/MS nº 16, de 6 de março de
1995.
- Portaria nº 17, DE 3 DE MARÇO DE 1995 – PNIFF.
- Portaria nº 802, de 8 de outubro de 1998 -
Institui as BPDPF.
- Resolução nº 329/MS/ANVS, 22/07/1999 -
Roteiro de Inspeção para transportadoras de medicamentos e insumos
farmacêuticos.
- MERCOSUL/GMC/RES. nº 49/02 - Regulamento
Técnico Mercosul sobre Boas Práticas de Distribuição de Produtos Farmacêuticos.
- MERCOSUL/ XXIII SGT nº 11/ P. RES. Nº 09/04
- Regulamento Técnico Mercosul - BP de Transporte de Produtos Farmacêuticos e
Farmoquímicos
- RDC Nº 304, de 17 de setembro de 2019
– BPDAT de Medicamentos.
- RDC
Nº 430, de 8 de outubro de 2020 - BPDAT de Medicamentos.
III..ANÁLISE
Começaremos por avaliar o inciso V do Artigo 64 da RDC nº 430/2020,
que antes dizia “prover acesso restrito aos medicamentos”. Agora, o texto
modificado diz “prover acesso aos medicamentos
restritamente a pessoal autorizado e treinado”.
Isso significa que os funcionários que manuseiam os produtos devem
ser comprovadamente treinados e haver limitação de acesso aos medicamentos, sendo
esta limitação restrita a pessoal autorizado.
Motivações: desvios, manuseio incorreto, operações
fora dos procedimentos estabelecidos e possíveis danos físicos aos produtos.
O parágrafo primeiro apresenta uma das flexibilizações da norma:
§1º O controle previsto no inciso III pode ser
eliminado quando utilizar-se de condições de transporte qualificadas para a
rota ou condições justificadas tecnicamente pelo
fabricante.
O texto em vermelho complementou o parágrafo.
O que significa a frase “ou condições justificadas tecnicamente
pelo fabricante”?
Entendo que a empresa deve usar as Informações Técnicas e Científicas disponíveis,
ou seja, seu conhecimento sobre as características intrínsecas do produto, pois
ela é quem estabelece as condições técnicas de seu produto baseadas no
desenvolvimento e nas características físcio-químicas! Vamos a alguns
exemplos, os quais eu proponho aqui.
Ø Estudo
de estabilidade de excursão. Serve como justificativa para
eventuais excursões durante a armazenagem e transporte. Não serve para abrir
mão do monitoramento e/ou controle, mas apenas justificar quando houver
excursões.
Ø Estudo
do mapeamento de rotas prevendo a sazonalidade.
Dados de mapeamento mostram que determinadas rotas, em certos períodos, não
precisam de controle, talvez, nem de monitoramento.
Portanto,
o mapeamento é crucial para entender o perfil de temperatura de cada uma das
rotas.
Ø Controle
preciso e eficiente do transporte. Abertura de portas do
veículo, longas paradas para carregar e descarregar o veículo, acidentes,
quebra do veículo, bloqueio de rodovias, entre outros.
Muitas vezes a temperatura dentro do baú sobe por parada longa do veículo!
Ø Dados
da curva de Arrhenius. A equação de Arrhenius
estabelece a energia de ativação das moléculas. Quanto mais alta a temperatura,
mais energia disponível para as moléculas colidirem e maior será a velocidade
das reações. Existem quatro fatores importantes que afetam as velocidades das
reações:
– Estado físico dos reagentes;
– As concentrações dos reagentes;
– A temperatura na qual a reação ocorre e
– A presença de um catalisador (H²O, O², Metal, Temp,
Luz). Nota: estes são os fatores que afetam a estabilidade dos
medicamentos - são avaliados durante seus estudos de estabilidade.
Conforme a temperatura aumenta, aumenta a velocidade
de reação e maior a possibilidade de degradação da molécula. A concentração de
uma molécula varia em função do tempo.
Segundo Svante Arrhenius, as moléculas devem possuir
uma quantidade mínima de energia para uma reação efetiva de modo a formar
produtos. As ligações químicas devem ser quebradas nos reagentes e formadas nos
produtos. A quebra de ligação requer energia.
A energia de ativação (Ea) é a energia mínima
necessária para proceder a reação química.
A curva da concentração x tempo, de
Arrhenius, é um auxilio interessante para estimar a concentração do produto em
relação ao tempo. Contudo, não pode ser utilizada isoladamente. É preciso
analisá-la em conjunto com outras informações.
O capítulo 1079
da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) inclui a MKT entre as ferramentas
disponíveis para lidar com desvios de temperatura de curto prazo durante o
transporte.
Definição: a temperatura cinética média é uma temperatura
fixa calculada, que simula o efeito das variações de temperatura em um
determinado período de tempo. A temperatura cinética média é maior do que a
média aritmética das temperaturas e leva em consideração a equação de Arrhenius¹.
O uso de 52 semanas de dados
no cálculo MKT não seriam um verdadeiro reflexo do tempo de armazenamento. Essa
abordagem distorce os resultados e pode levar uma empresa a ignorar o impacto
de uma excursão sobre o produto medicamentoso³.
A MKT também não é
ideal para armazenamento de longo prazo pelo motivo óbvio de que, em qualquer média
ao longo do tempo, um aumento nos pontos de dados eliminará picos, como uma
subida lenta de temperatura que pode indicar uma falha do equipamento².
Todas as variações devem ser avaliadas e
investigadas, os dados precisam ser comparados com os dados de estabilidade
para fazer uma disposição final do medicamento. Caso haja múltiplas variações
durante o trânsito e armazenamento estas devem ser investigadas pelo fabricante
e em tal situação o cálculo do MKT não pode ser usado, pois múltiplas variações
indicam que o sistema está fora de controle e precisa de manutenção e
retificação³.
A
Temperatura Média Cinética (MKT) não se destina a fornecer justificativa para o
controle de temperatura deficiente das instalações de armazenagem ou transporte
e deve ser aplicada para justificar variações de curto prazo e onde os
controles são adequados.
1. A MKT não deve
ser usada para compensação de excursões de temperatura.
2. A MKT não deve
ser usada em áreas onde a temperatura não é bem controlada.
3.
Independentemente da utilização de MKT ou não, todas as excursões de
temperatura, bem como múltiplas variações, devem ser investigadas. Neste caso,
o cálculo do MKT não pode ser usado, pois múltiplas variações indicam que o
sistema não está sob controle.
Ø Dados da estabilidade do medicamento (longa duração + acelerada) juntamente com os dados de estabilidade do IFA.
A maior parte dos fármacos são ésteres, portanto, mais sensíveis à
temperatura, O², H²O e luz. São ligações relativamente fracas, mais propensas a
se romperem sob ação destes agentes naturais. Entretanto, existem moléculas
mais resistentes à temperatura, incluindo aí, os inorgânicos. Assim, faz
sentido analisar a estabilidade do medicamento com a estabilidade do fármaco,
conjuntamente.
Exemplos:
Soluções Cloreto de Sódio. Glicose. Outros inorgânicos!
§ 2º A
obrigatoriedade do monitoramento de temperatura e umidade prevista no inciso II
pode ser isentada quando o tempo máximo de transporte for comprovado nos
registros como inferior a 8 (oito) horas, este for realizado ao ponto final de
dispensação do medicamento e forem utilizadas embalagens térmicas que disponham
de qualificação condizente com o tempo e as condições do transporte.
Este parágrafo 2º foi
excluido, eliminando a possibilidade de utilizar embalagens térmicas
qualificadas em tempo inferior a 8 horas.
§3º
Uma avaliação de risco deve ser realizada para se considerar o impacto das
variáveis do processo de transporte que não sejam continuamente controladas ou
monitoradas, bem como para o controle da qualidade dos produtos caso estes
sejam transportados em condições diversas daquelas definidas nos registros.
Exemplos:
Existem casos onde o produto, obrigatoriamente, se encaixa em uma condição
única do registro, mas o estudo de estabilidade mostra que a faixa de
temperatura estável é maior.
§4º O monitoramento previsto no inciso
II do caput deste artigo pode ocorrer de modo periódico em rotas definidas como
piores casos após análise de risco que considere similaridades de rotas, dados
climatológicos, tempo, distância, sazonalidade, modais de transporte, horários
e outras variáveis críticas para o transporte.
Este artigo permite uma ampla flexibilidade para
justificar o monitoramento periódico nas rotas. Mas para utilizar os benefícios
deste artigo, a análise deve ser consistente, robusta e incluir o mapeamento de
rotas baseado em protocolo adequado juntamente com a Gestão de Riscos associados
a todos os dados levantados para direcionar as decisões. É necessário também
considerar a atualização do Sistema de Gestão da Qualidade do transportador ou
distribuidor ou armazenador.
§5º O controle de umidade previsto no
inciso III do caput deste artigo pode ser eliminado após avaliação de risco ou
quando forem apresentadas justificativas técnicas pelos fabricantes que deem
suporte ao transporte em condições diversas daquelas definidas no
registro."
O não controle da umidade pode ser justificado de
várias maneiras e não apresenta dificuldades, pois os produtos líquidos, produtos
não higroscópicos/não sensíveis à umidade, embalagens comprovadamente
impermeáveis e dados do estudo de estabilidade do detentor do registro podem
comprovar.
IV. COMENTÁRIOS
FINAIS
Os novos parágrafos do artigo 64 flexibilizaram grandemente a
norma, de tal modo que certas rotas irão precisar de controle e monitoramento, porém,
determinadas rotas poderão ser monitoradas periodicamente. O Mapeamento é
fundamental para se conhecer o perfil térmico da rota. Lembrando que falta
menos de um ano para conclusão do mapeamento (Prazo: 16/03/2023 e mais um ano
para implementar as soluções = prazo: 16/03/2024).
Importante notar que, o uso isolado de uma ou outra justificativa
(MKT ou Curva de Arrhenius ou Análise de Risco ou Estabilidade Acelerada, por
exemplo) não permite uma análise adequada. É necessário o conjunto das
informações para uma decisão correta, utilizando a maioria delas, se possível.
Finalizando, devemos usar adequadamente as ferramentas de Análise de Risco,
de forma consistente e científica.
VI. REFERÊNCIAS
1- Guia º 2 – ANVISA. Guia Para a Qualificação de Transporte dos Produtos
Biológicos, out/2015.
2- 2- The
United States Pharmacopeia – USP 43.
Rockville, MD. G. Chapter <1079> Risks and Mitigation Strategies for the Storage and
Transportation of Finished Drug Products.
3- 3- The
United States Pharmacopeia – USP.
Rockville, MD. G. Chapter <1079-2> Mean Kinetic Temperature in the Evaluation of Temperature
Excursions During Storage and Transportation of Drug Products.
Pharmalliance Assessoria Ltda. 23/05/2022
